Người một nhà xoay quanh hai anh em sinh đôi Trí (Duy Hưng) và Tuệ (Tuấn Tú), với tính cách và hoàn cảnh sống trái ngược nhau.[3][4] Hai anh em bị chia rẽ từ bé khi bà Thư (Vân Dung) để Tuệ sống với bố và ông nội còn bà mang Trí theo cùng người đàn ông khác. 15 năm sau, bà Thư trả Trí lại cho ông bà nội và đi bước nữa, Trí và Tuệ mới gặp lại nhau.

Trí ngỗ ngược nhưng trượng nghĩa, Tuệ nhát chết lại bốc đồng, thế nên trong mọi biến cố, Trí luôn là người bảo vệ, dọn dẹp và đứng ra chịu trận giúp Tuệ. Đối với Tuệ, Trí vừa là ruột thịt, lại vừa có sự ngưỡng mộ và biết ơn. Thế nhưng, trong một biến cố trầm trọng nhất, hai anh em lại một lần nữa bị chia cắt. Lần này, Trí là người gây chuyện và bỏ trốn, còn Tuệ ở lại dọn dẹp. Rồi lại bẵng đi cả chục năm, khi Tuệ tin rằng mình đã mất đi người anh trai thì Trí lại trở về.

Hai anh em đoàn tụ khi cả hai đều ở ngưỡng tuổi trung niên. Trí tay trắng, Tuệ khi ấy là một người đàn ông đã có gia đình với Khanh (Thanh Hương) và bé Mầm (Gia Linh). Tuệ muốn dọn đường cho anh trở về, muốn chia sẻ với anh hơi ấm gia đình mà bao lâu anh thiếu vắng. Nhưng cuộc sống luôn có những ẩn số, khiến những điều đơn giản, nhỏ bé nhưng khó để trọn vẹn. Hành trình của họ gặp bao gánh nặng, trở ngại. Ở đó, họ gặp bao câu chuyện dở khóc dở cười, có hàn gắn, có đổ vỡ, có gánh nặng, có sẻ chia, có bao dung, có định kiến, có thất vọng rồi lại có hi vọng.

Người Một Nhà